砒霜的“妙用”
前言
武侠小说的世界中除了刀光剑影和令人眼花缭乱的武功招式之外，还有一个非常有意思的东西那就是毒药，甚至一些小说中还有专门使用毒药的门派。在这些毒药之中，小编印象深刻的有两种：砒霜与鹤顶红，其实这两个都是指的同一种毒药，鹤顶红就是砒霜比较隐晦的说法。相信很多人对于砒霜的认识，多是来自于影视或书籍当中——在古代凶杀案中，砒霜经常被用来投毒杀人或自杀，比如我们很熟知的电视剧《水浒传》里，潘金莲和西门庆用砒霜毒杀武大郎，之后收买仵作何九叔“遮盖”，后来何九叔向武松描述时称，武大郎尸体“七窍内有淤血，唇口上有齿痕，且骨殖(尸骨)酥黑系是毒药身死的证见。”在正式介绍三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）之前，小编带大家先简单回顾一下它的身份。
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在元素周期表中，砷是一种分类为半金属的元素，同时具备金属和非金属的属性，自希腊语arseikon(雌黄)得名而来。由于砷本身的不稳定性，在自然界中通常以硫化物的形式存在，我们常见的明黄色的砷（As2S3，雌黄）和红色的砷（As4S4，雄黄），emmmm，提到雄黄，小编就莫名想到……
言归正传，今天要说的主角，白色的砷（As2O3，三氧化二砷）是经过含砷矿石（雄黄）的煅烧后纯化烟雾产生的
作为砒霜的有效成分，三氧化二砷很早便用于医学之中用于治疗包括梅毒、牛皮癣、痔疮、风湿、痈疽疮疡、疟疾、寒痰哮喘、肺结核、寄生虫感染等疾病。2000年，FDA批准As2O3为急性早幼粒细胞白血病（APL）的一线治疗用药。除此之外，As2O3已经被大量文献报道用于治疗实体瘤，另外也有文献报道用于HIV的研究领域。
NO.1 三氧化二砷（ATO）对肝癌细胞铁死亡影响
小编在检索相关文献的时候，仅仅发现一篇国内有关文献报道。四川大学华西公共卫生学院的赵田禾[1]等人，以肝癌HepG2细胞为研究对象，实验将细胞分为对照组、ATO处理组、铁死亡诱导剂Erastin处理组以及联合铁死亡抑制剂 Ferrostatin- 1（简称Fer1）处理组，其实验发现，ATO或者Erastin处理肝癌细胞后，肝癌细胞出现不同程度死亡，而Fer1可以抑制Erastin诱导的细胞铁死亡，但不能抑制ATO诱导的细胞死亡，这说明ATO可能不会诱导肝癌细胞发生铁死亡。
图1. 不同浓度ATO、Erastin或联合Fer1处理后的细胞形态学变化
（图1.源于赵田禾[1]等人研究成果）
图2. 不同浓度ATO处理后HepG2细胞存活率
图3. 不同浓度Erastin处理后HepG2细胞存活率
（图2/3 .源于赵田禾[1]等人研究成果）
细胞铁死亡有别于细胞凋亡、坏死，有关铁死亡在癌症治疗中的研究仍然较少，尚有许多问题有待研究。赵田禾[1]等人的研究结果并未发现ATO会触发肝癌HepG2细胞发生铁死亡，因为铁死亡的实质是细胞内脂质氧化物代谢障碍，在铁离子催化作用下代谢发生异常，当细胞抗氧化能力减弱，脂质活性氧堆积，使细胞内氧化还原失衡，诱导细胞死亡，这一过程在凋亡或者坏死过程中也有涉及，所以铁死亡是否独立于其他死亡方式以及是否属于新的一类死亡还具有争议 [2]，而且目前对于铁死亡的研究尚处于起步阶段，ATO触发铁死亡的现象是否存在于其他肿瘤或者疾病中，这还需要大量研究工作进行探讨。
NO.2 三氧化二砷对HIV的影响
虽然说现在的医疗进步神速，HIV暴露后服用紧急阻断药可以有效防止感染HIV，艾滋病已经变得不再像从前那样谈“艾”色变，它已经逐渐变为一种可控的慢性病，但目前这种病毒仍然在全球范围内流行。1996年施行的抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）能长效抑制HIV，提高患者免疫力，但无法治愈HIV感染，因为这种病毒在ART治疗期间能够登录休眠状态，一直潜伏在免疫细胞中，被病毒潜伏的免疫细胞成为潜伏的病毒库，一旦ART治疗停止，病毒便会重新“复出”，给治疗带来极大困难。可喜的是，最近以Qing Yang为第一作者，Thomas Lehner, Caijun Sun, Ling Chen为共同通讯作者取的最新研究进展或许可以为这一世界难题提供新的曙光。
Qing Yang[3]等人先以Jurkat-Lat HIV-1 全长克隆 A10.6细胞为研究对象，发现三氧化二砷联合组蛋白去乙酰化抑制剂VPA能重新激活潜伏在细胞里的HIV病毒；随后以HIV感染者和猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的猕猴的CD4+ T淋巴细胞与三氧化二砷共孵化后，发现三氧化二砷能明显抑制炎症反应。
图4 图片来源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.
图5 图片来源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.
在接下来的实验中，研究人员使用了慢性SIVmac239感染并接受ART 治疗的猕猴，研究者们通过运用NAWEIYA（这是一种临床上使用的能有效治疗急性早幼粒细胞白血病和肝细胞癌的三氧化二砷制剂），单独ART 治疗的猕猴被发现在停止ART 治疗22天后出现了SIV RNA 拷贝数的反弹，而ART联合三氧化二砷治疗的猕猴延迟了病毒量的反弹，而且有2只猕猴在停止ART 治疗后，至少80天内没有检测到血浆病毒，这些发现表明ART联合三氧化二砷治疗后能明显减少SIV的潜伏数量，恢复慢性SIV感染的猕猴的免疫重建功能。从机制层面探讨，CD4受体和CCR5辅助受体对于HIV/SIV病毒登录靶细胞起到关键作用，而此次研究结果表明在三氧化二砷治疗后，CD4+ T细胞的CD4受体和CCR5辅助受体的表达水平显著下调，这可能降低CD4+ T细胞在潜伏原病毒活化过程中对病毒感染的敏感性。
上述证据表明，ART联合三氧化二砷可能成为清除HIV的另一种突破性手段。
图6 图片来源于Yang Q, et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques[J]. Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319.
结语
砷剂在远东有超过2400年的使用历史。Paracelsus曾说“The dose makes the poison”，或许正是因为三氧化二砷剧毒无比，才正好发挥了它“以毒攻毒”的药用价值。作为我国严格管理的36种毒性中药之一的砒霜，其对人体产生的毒性是由于砷与含巯基的酶特异结合后使酶失活，使细胞有丝分裂紊乱，从而引起细胞死亡。
砒霜在现代医学中的使用是有一定局限的，这或许与砒霜的毒性猛烈、中毒剂量与有效剂量很接近造成临床剂量难以把握等因素有关。砒霜是一种毒药，也是一种治疗疾病的良药，我们取其精华去其糟粕，不断挖掘它的药用价值，除了针对多种恶性肿瘤，我们需要扩大它的研究范围，相信在合理运用下，砒霜的妙用将给患者带来更多的福音！
